Nature：是誰觸動了免疫應答的扳機

日期：2015-02-05 09:00:39

在每個細胞中都存在著成千上萬的線粒體DNA (mtDNA)分子，眾所周知它們在將食物和氧氣轉換為能量的過程中發揮了至關重要的作用。而現在來自耶魯大學的研究人員發現了mtDNA與先天免疫反應之間一種出乎意料的關系。這項研究在線發布在2月2日的《自然》（Nature）雜志上。

線粒體是細胞的能量轉換系統，在細胞合成、物質轉運及信息傳遞中起重要作用。線粒體存在于哺乳動物及人類的真核細胞內，代謝旺盛的臟器、組織和細胞含量較多。每個線粒體含有3～10個mtDNA分子。mtDNA未受組蛋白保護，易受氧自由基襲擊及某些藥物副反應損傷，所以脆弱易損。由于mtDNA不具有核校讀作用故錯誤率高，其突變率是細胞核DNA的10～100倍，隨增齡等因素又使mtDNA突變累積，線粒體氧化磷酸化(OXPHOS)能力降低，細胞產生ATP的量越來越少，這是發生衰老和疾病的基礎。

先天免疫是指機體對進入體內的抗原物質的一種無選擇性排斥、清除功能。這是生物體在種系發育的長期過程中逐漸建立起來的一系列天然保護能力，是人體對抗入侵病原體的第一道防線。

耶魯大學研究小組及阿爾伯塔大學、華盛頓大學醫學院的合著者們，是在檢測小鼠mtDNA“應激”（即疾病和衰老通常發生的損傷）模型時獲得這一研究發現的。研究者們操控這一特異的小鼠模型缺失了支持正常mtDNA穩定性的一個基因。結果他們看到了一種抗病毒反應。

耶魯大學醫學院病理學及遺傳學教授Gerald Shadel說：“這一干擾素反應讓我們感到很驚訝，這是人體在遭到病原體感染時才會看到的現象。我們的細胞看起來就像是受到了病毒的感染，但實際并不存在病毒。”

在不存在病毒的情況下出現的這一出人意料的抗病毒活性，有可能為我們指出了研究人類疾病的新領域。Shadel說：“線粒體與在一些自身免疫性疾病中所看到的炎癥病理學之間存在關聯，這很容易被人們所接受。炎癥可推動一些常見疾病和衰老，而這項研究為我們指出了一個新的炎癥源頭。”

研究人員還測試了某些病毒，如單純皰疹病毒(HSV)對于mtDNA和抗病毒反應的影響。他們發現在感染過程中HSV實際上攻擊了mtDNA，使mtDNA遭受壓力或失穩定是細胞感知并響應感染的一個正常的、必要的組成部分。

Shadel和研究的第一作者、耶魯大學博士后研究人員Phillip West，計劃在一些衰老及人類疾病研究中更深入地探究這些現象。Shadel解釋說：“我們發現了一條通往抗病毒、促炎性狀態的信號通路。我們想知道是否是mtDNA失穩定觸動了這些信號通路，導致了疾病和衰老相關病理學。”癌癥是Shadel和他的團隊打算應用這一新知識的第一個研究領域。