美國院士Science：生物鐘周期的關(guān)鍵因素

日期：2015-02-02 09:16:17

最近，美國達特茅斯大學蓋澤爾醫(yī)學院的一項發(fā)現(xiàn)，可能為睡眠障礙、時差和其他晝夜節(jié)律相關(guān)的健康問題，帶來新的治療方法。在這項研究中，研究人員確定了生物鐘周期的決定因素。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在1月29日的《Science》雜志。

不論是真菌還是人類，生物鐘影響著生物體生活幾乎所有的方面。從分子水平上來說，在這些晝夜節(jié)律的核心存在著生物振蕩器，構(gòu)成這些周期的關(guān)鍵蛋白質(zhì)其壽命大約為24小時。由于時鐘周期與蛋白質(zhì)壽命相匹配，因此多年來科學家們認為，這種蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，決定著這些生物鐘的周期長度。但是，這并不是那么簡單。延伸閱讀：科學家發(fā)現(xiàn)生物鐘的最后一塊拼圖。

為什么這一周轉(zhuǎn)發(fā)生在24小時內(nèi)，一直都歸因于生物鐘蛋白本身，其經(jīng)歷了協(xié)調(diào)性和漸進性的修飾，具體來說是磷酸化改變了蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和活性，從而導致了蛋白質(zhì)降解和周轉(zhuǎn)。從本質(zhì)上講，生物鐘蛋白是緩慢磷酸化的，直到它們慢慢變得不穩(wěn)定并消失，從而允許合成和破壞循環(huán)重新開始。

在一種眾所周知的模型中，達特茅斯大學的研究人員檢測了導致周期決定的因素和長期的因果循環(huán)（把生物鐘蛋白磷酸化與穩(wěn)定性相結(jié)合），從而確定了生物鐘周期的決定因素。

本文首席研究員、達特茅斯大學遺傳系主任、遺傳學和生物化學教授Jay Dunlap博士說：“我們曾經(jīng)以為，當重要的生物鐘蛋白降解的時候，晝夜節(jié)律周期就會結(jié)束。這個周期的長度，在很大程度上取決于這些蛋白質(zhì)是如何穩(wěn)定。”Jay Dunlap博士在國際上被公認為生物鐘生物學領(lǐng)域的先驅(qū)，他在1986年克隆了第一個微生物生物鐘基因，在隨后的20年里，他匯集了驅(qū)動晝夜節(jié)律的生物鐘基因、蛋白和反饋回路的復雜網(wǎng)絡(luò)，在2009年當選為美國國家科學院院士。

但是這項研究發(fā)現(xiàn)，磷酸化本身就足以改變振蕩器負反饋回路中蛋白質(zhì)的有效性，因此生物鐘蛋白在反饋回路中就不再那么有效。雖然蛋白質(zhì)降解是最終的結(jié)果，但是，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，而不是穩(wěn)定性變化，實際上可能是確定時鐘速度的關(guān)鍵因素。

Dunlap說：“令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定性不是周期決定的關(guān)鍵因素。一旦磷酸化通過某一個不論與其有無關(guān)系的點，生物鐘蛋白都會降解，因為在這個點上，它對于生物鐘機械來說是看不見的。”

Dunlap說：“較之我們之前認為的，生物鐘影響著們?nèi)粘Ｉ畹母喾矫?，這項工作表明了如何操縱生物鐘來改善健康問題。”