Nature子刊：卵巢癌細胞的“雙開關”

日期：2015-01-30 10:19:24

在抗擊卵巢癌進行的戰斗中，北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員，首次制備了最嚴重形式卵巢癌——卵巢透明細胞癌的小鼠模型，并為更好的治療和急需的診斷篩檢找到了一種潛在的途徑。

這項研究由遺傳學系主任Terry Magnuson教授帶領，他們發現，兩個基因如何相互作用以觸發癌癥，從而帶動起發展。

Magnuson指出：“這是一種極為侵襲性的疾病模型。”并不是所有的人類疾病小鼠模型都能夠對人類疾病提供準確的描述。然而，Magnuson的小鼠模型是基于人類腫瘤樣本中所發現的基因突變。

兩個基因——ARID1A和PIK3CA的突變，以前不知道它們會導致癌癥。Magnuson說：“當ARID1A不如正常基因那么活躍而PIK3CA過度活躍的時候，結果是，我們模型中100%是卵巢透明細胞癌。”

研究還表明，一種叫做BKM120的藥物——可抑制PI3激酶，可直接抑制腫瘤生長，并顯著延長小鼠的生命。該藥物目前正在進行其他癌癥的人體臨床試驗。

這一研究結果發表在1月27日的《自然通訊》雜志（Nature Communications），是由Magnuson實驗室的博士研究人員Ron Chandler博士帶頭完成。Chandler一直致力于研究ARID1A基因——它在人類中通常起腫瘤抑制因子的作用，當時，來自癌癥基因組測序項目的結果表明，ARID1A基因在幾種腫瘤類型中是高度變異的，包括卵巢透明細胞癌。Chandler開始研究該基因在那些疾病中的確切功能，發現在小鼠中刪除它并不會引起腫瘤形成或腫瘤生長。

Chandler說：“我們發現，小鼠需要PIK3CA基因的一個額外突變，它就像一個細胞途徑的催化劑，這個細胞途徑對于細胞的生長非常重要。”適當的細胞周期調控對于正常的細胞生長至關重要。當它出錯時，細胞就會癌變。

Chandler說：“我們的研究表明，為什么我們在各種癌癥中看到了ARID1A和PIK3CA的突變，例如子宮內膜癌和胃癌。ARID1A基因的表達過少，PIK3CA基因的過度表達，就像是一場完美風暴；小鼠總是患上卵巢透明細胞癌。這對基因對于腫瘤的發生真的非常重要。”

Magnuson的研究小組還發現，ARID1A和PIC3CA突變可導致白細胞介素6（IL-6）的過度生產，這是一種細胞因子——對于觸發炎癥的細胞信號至關重要的一種蛋白。Chandler說：“我們不知道炎癥是否會引起卵巢透明細胞癌，但是我們知道它對于腫瘤細胞生長非常重要。”

Magnuson補充說：“我們認為，IL-6會促成卵巢透明細胞癌，可能會導致死亡。你真的不想讓這個細胞因子在你體內循環。”

Magnuson補充說，用IL-6抗體治療腫瘤細胞，可抑制細胞的生長，這就是為什么降低IL-6可能對患者有幫助的原因。

盡管這一研究對于發現更好的癌癥療法來說很有必要，但是Magnuson和Chandler補充說，他們的發現可能也為更好的篩查工具打開了大門。

Chandler說：“如果我們能在ARID1A下游找到一些可測量的東西，例如細胞表面蛋白或者其他東西，我們就可以梳理它們，然后我們可以將其用作疾病的生物標志物。我們可以構建一種方法來篩檢女性。目前，等到女性發現她們患有卵巢透明細胞癌的時候，往往都太遲了。如果我們能更早地發現它，我們會有更好的運氣成功治療患者。”