Cancer cell：扼住癌癥轉移的咽喉

日期：2015-01-13 08:49:37

沒有明顯轉移病灶的癌癥患者，在手術切除原發性的腫瘤后似乎是“沒有了腫瘤”（ tumor-free）。但實際上在外科手術時有可能就已經發生了腫瘤細胞轉移擴散。許多的腫瘤患者因此要在手術之后接受化療來對抗轉移。這對于檢測到轉移病灶的患者而言或許是必要的，但對于沒有明顯轉移的患者來說又有哪一種更為溫和的治療方案可以提供給他們呢？

“這是許多腫瘤患者在手術后面對的一大難題：他們應該選擇具有破壞性副作用的高劑量化療？或是應該等待觀望，帶著較高的轉移性癌癥風險盡可能生存下去？”德國癌癥研究中心及海德堡大學Mannheim醫學院Hellmut G. Augustin教授說。

Augustin實驗室主要從事轉移機制研究，目的是為手術切除原發性腫瘤后沒有檢測到轉移灶的腫瘤患者開發出更溫和的支持性輔助療法。為此目的，科學家們將焦點放在了一些表明血管內皮細胞具有更積極促腫瘤作用的新研究發現上。

腫瘤細胞可招募鄰近血管長出新的毛細血管來滋養腫瘤，由此促進其生長。現在人們已充分認識了這一血管發生過程（angiogenesis），并在10年前就已促成了臨床應用。盡管療效仍然有限，一些血管生成抑制藥已成為標準腫瘤治療的組成部分，支持了制定化療的療效。

有關血管生成的傳統觀點認為，腫瘤中的內皮細胞是一種被動的細胞群，只是響應腫瘤細胞釋放的一些生長因子做出反應。最近的一些研究發現表明，內皮細胞并不只是參與其中，而是在腫瘤生長過程中發揮了更為積極的作用。

Augustin實驗室的科學家們因此開展了一些臨床前腫瘤治療實驗，其目的不只是阻斷了血管生成，還抑制了內皮細胞中的一些促腫瘤生長因子生成。為此，他們將焦點放在了血管生長因子Angiopoietin-2上。Angiopoietin-2是由內皮細胞生成，其不僅可以控制血管生成，還是內皮細胞的一個關鍵性反應因子。

研究人員將乳腺腫瘤或肺腫瘤移植到了小鼠體內，使得細胞生長至小尺寸，并用手術切除這些腫瘤——這實質上是模擬了人類腫瘤患者在確診后盡快手術切除腫瘤的情況。手術后的小鼠看起來似乎“沒有腫瘤”；但實際上一些小腫瘤已播種了轉移細胞。這些接受手術的小鼠因此被給予了各種形式的化療以及一種靶向Angiopoietin-2的阻斷性抗體。

令人驚訝地是，沒有哪種形式的化療可以影響這些播種轉移灶的生長，而相比未治療對照小鼠，Angiopoietin-2抗體治療小鼠的肺臟和骨骼中轉移灶顯著減少，并且生存時間延長。結合Angiopoietin-2抗體和所謂的節律化療（Metronomic chemotherapy）可以增強這一治療效應：在這類治療中，化療藥物以比標準高劑量化療低得多的劑量連續給予小鼠。接受這種組合療法治療的小鼠比只接受Angiopoietin-2抗體治療的小鼠生存期顯著延長。

基于這些驚人的治療效應，科學家們發起了一些實驗旨在揭示這種新型組合療法的潛在分子機制。分析結果顯示Angiopoietin-2不只影響了血管生成，還同時控制了內皮細胞中一些促腫瘤生長因子的生成。這些內皮細胞來源因子推動招募了促腫瘤巨噬細胞進入到腫瘤。阻斷Angiopoietin-2可減少招募這些巨噬細胞。

組合療法的第二組成部分：低劑量的節律化療同樣地通過一種新機制發揮了治療效應：結果證實節律化療并不主要靶向腫瘤細胞，而是對從骨髓招募另一種促腫瘤細胞群起作用。

Augustin教授說：“這種新型的組合療法同時靶向了促成轉移的多個信號通路。一方面，我們抑制了轉移灶中的新血管生成。另一方面，我們阻止了招募巨噬細胞，巨噬細胞可引發一種炎癥反應，由此形成了轉移灶生長的土壤。”

Augustin謹慎表示：“很顯然，我們還不清楚這些研究結果是否能夠直接轉化應用于人類腫瘤患者身上。但有關轉移機制的一些基本認識為將這些臨床前研究發現的基本原理轉化為臨床應用鋪平了道路。”