Science新聞：顛覆常規(guī)的癌癥療法
日期：2015-01-09 08:50:54
睪酮（testosterone）或許是使男人更顯男子氣概的關(guān)鍵因子，但它也煽動(dòng)了前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此，注射這種激素有可能聽(tīng)起來(lái)是罹患這類(lèi)癌癥的男性最不適宜做的一件事情。但一項(xiàng)新研究表明，注射它可以減慢某些患者無(wú)法治療的前列腺腫瘤繼續(xù)發(fā)展。
自上世紀(jì)40年代以來(lái)研究人員就已經(jīng)知道，顯著抑制睪酮和其他的雄性激素水平可以控制前列腺腫瘤。如今，化學(xué)去勢(shì)（chemical castration），即采用藥物來(lái)減少身體生成睪酮和相關(guān)激素，已成為了擴(kuò)散至身體其他部分的前列腺癌的一種常見(jiàn)療法。但這些癌細(xì)胞往往會(huì)讓自身適應(yīng)低激素水平，重新恢復(fù)生長(zhǎng)。例如，它們有時(shí)候會(huì)制造出更多的睪酮受體分子，或是轉(zhuǎn)換為不需要睪酮的受體版本來(lái)促進(jìn)生長(zhǎng)。盡管研究人員設(shè)計(jì)出了一些新的療法來(lái)對(duì)抗這種抗藥性，例如用一些藥物來(lái)阻斷睪酮受體，腫瘤往往同樣會(huì)很快對(duì)它們形成耐藥。
對(duì)培養(yǎng)皿中的癌細(xì)胞以及動(dòng)物體內(nèi)腫瘤展開(kāi)的一些研究，揭示出了有關(guān)去勢(shì)抵抗性前列腺癌的一種悖論。將睪酮缺乏時(shí)旺盛生長(zhǎng)的癌細(xì)胞暴露于高水平的激素之下，這些細(xì)胞往往會(huì)死亡。一些實(shí)驗(yàn)表明，額外的激素可以破壞DNA復(fù)制，導(dǎo)致DNA斷裂，這可能給細(xì)胞帶來(lái)致命后果。這種矛盾關(guān)系意味著睪酮可能有益于對(duì)抗耐藥腫瘤。
現(xiàn)在，華盛頓大學(xué)的醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家Michael Schweizer和來(lái)自約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的同事們，在16名前列腺癌已對(duì)化學(xué)去勢(shì)產(chǎn)生抵抗的男性患者中測(cè)試了這一策略。他們的腫瘤大多數(shù)已經(jīng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移。在這項(xiàng)研究中，男人們繼續(xù)接受了化學(xué)去勢(shì)治療，但每隔28天也給他們注射一次睪酮。每次注射都讓血液睪酮水平上升至遠(yuǎn)高于正常水平，然后再逐漸回落至接近化學(xué)去勢(shì)控制水平。Schweizer說(shuō)，這種振蕩的基本原理是“不要讓前列腺癌適應(yīng)一種睪酮環(huán)境。”激素高峰會(huì)殺死適應(yīng)低睪酮水平的癌細(xì)胞，而低谷會(huì)抑制需要睪酮維持生長(zhǎng)的細(xì)胞。
為了評(píng)估受試者的進(jìn)展，研究人員檢測(cè)了血液中前列腺特異性抗原(PSA)的量——這是前列腺癌生長(zhǎng)的一個(gè)指標(biāo)。由于副作用有兩名患者在第一個(gè)療程后脫離這項(xiàng)研究。剩余的7名受試者在前三個(gè)療程期間PSA水平升高，表明他們并未從注射治療中受益。但在另外7名受試者中PSA水平下降，顯示出腫瘤可能縮小的跡象。“通過(guò)三個(gè)療程治療的一半人顯示有反應(yīng)，這非常令人鼓舞，”Schweizer說(shuō)。
他和同事們對(duì)10名患者進(jìn)行了CT掃描檢測(cè)了他們轉(zhuǎn)移灶的大小。在4名患者中轉(zhuǎn)移灶縮小，一名患者的轉(zhuǎn)移灶消失。所有這5人均顯示PSA下降。這一研究小組將他們的結(jié)果發(fā)表在了1月7日的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志上。
Schweizer說(shuō)，但隨著時(shí)間的推移，睪酮注射的利益減弱。大約7個(gè)月后PSA水平開(kāi)始回升，表明腫瘤恢復(fù)了生長(zhǎng)。但即便是短期的反應(yīng)也能夠延長(zhǎng)患者的生命，因?yàn)榈挚够瘜W(xué)去勢(shì)的前列腺癌通常無(wú)法醫(yī)治。盡管，過(guò)去有一些研究曾試圖估量提高睪酮水平對(duì)前列腺癌產(chǎn)生的影響，但它們并沒(méi)有提供殺死抵抗性癌細(xì)胞所必需的大劑量的激素。因此，新研究工作朝著“闡明哪些人將從這種治療中受益邁出了第一步。”
堅(jiān)持完成了該研究的患者所出現(xiàn)的治療副作用包括有惡心和脫發(fā)，有兩名受試者肺部形成了血栓。而早期退出試驗(yàn)的兩人，一人患了肺炎，另一人死于敗血癥。Schweizer說(shuō)，這并不是睪酮治療的通常后果，因此研究人員認(rèn)為它是由于在治療期間患者同時(shí)服用的一種化療藥物所引起。
加州大學(xué)舊金山分校的癌癥內(nèi)分泌學(xué)研究人員及醫(yī)生Charles Ryan（未參與該研究）指出，一些研究者和醫(yī)生們擔(dān)心睪酮治療有可能會(huì)加速腫瘤生長(zhǎng)。但研究顯示，有可能對(duì)于相當(dāng)多的患者來(lái)說(shuō)這種治療不但無(wú)害還可能有益。但他并不打算改變治療前列腺癌患者的方式，直至研究人員完成進(jìn)一步的研究證實(shí)睪酮的效應(yīng)以及闡明這種治療的風(fēng)險(xiǎn)。
德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家和前列腺癌研究者Christopher Logothetis（未參與該研究）說(shuō)：“他們獲得了一些有趣的臨床數(shù)據(jù)。但令我失望的是，該研究小組沒(méi)有檢測(cè)受試者的活檢樣本來(lái)確定睪酮影響腫瘤的機(jī)制。開(kāi)展這種分析非常有必要，這樣研究人員可以弄清楚如何預(yù)測(cè)哪些患者將會(huì)從這種治療中受益，而哪些則有可能受到損害。”
Schweizer表示，已啟動(dòng)了另兩項(xiàng)對(duì)去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的睪酮治療研究，因此研究人員將很快了解這種治療是否優(yōu)于當(dāng)前的療法。
