Science：RNA修飾調(diào)節(jié)干細胞多能性
日期：2015-01-06 09:21:01
RNA在生物學系統(tǒng)中有著舉足輕重的作用，它不僅將DNA的遺傳信息傳遞給蛋白，也負責調(diào)控各種生物學過程。RNA上有一百多種化學修飾，但絕大多數(shù)修飾的功能還不為人知。
早在四十年前，人們就發(fā)現(xiàn)信使RNA上存在著腺嘌呤上的甲基化修飾m6A（N6-methyladenosine）。這種mRNA甲基化非常普遍，不過直到最近人們才開始逐漸揭開m6A修飾的神秘面紗。
胚胎干細胞ESC來源于早期胚胎，具有分化為任何細胞類型的潛力。小鼠ESC分為原始態(tài)多能性(Naïve pluripotency)和始發(fā)態(tài)多能性(primed pluripotency)兩種狀態(tài)，始發(fā)態(tài)多能性是原始態(tài)多能性之后的發(fā)育階段，已經(jīng)為分化做好了準備。這兩種狀態(tài)的細胞來自于不同的胚胎發(fā)育階段，具有截然不同的分子特性，在特定條件下可以相互轉(zhuǎn)變。不過迄今為止，人們還不了解這種轉(zhuǎn)變背后的調(diào)控機制。
Weizmann科學研究所和Tel Aviv大學的研究團隊，對涉及始發(fā)態(tài)調(diào)控的一些轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳學調(diào)控子進行了siRNA篩選。他們發(fā)現(xiàn)，m6A轉(zhuǎn)移酶Mettl3是終結(jié)小鼠原始態(tài)多能性的一個重要調(diào)控子。這項研究發(fā)表在一月一日的Science雜志上，文章的通訊作者是Jacob H. Hanna、Gideon Rechavi和Noa Novershtern。
研究人員在植入前的epiblast和原始態(tài)胚胎干細胞中敲除Mettl3，導致這些細胞的mRNA缺乏m6A。研究顯示，缺乏Mettl3的這些細胞能夠存活，但無法完全終結(jié)原始態(tài)多能性。移植后細胞會發(fā)生畸變，分化潛力也受到限制，結(jié)果出現(xiàn)早期胚胎死亡。
研究指出，m6A缺乏顯著降低了mRNA的穩(wěn)定性。這種mRNA表觀遺傳學修飾在體內(nèi)起到了關(guān)鍵的作用，是調(diào)控原始態(tài)和始發(fā)態(tài)多能性的重要機制。mRNA甲基化作為鼠類原發(fā)態(tài)多能性的分子開關(guān)，可確保多能性因子正確下調(diào)，及時為細胞分化做好準備。
人們可以在這項研究的基礎(chǔ)上，繼續(xù)研究m6A在其他發(fā)育階段轉(zhuǎn)變時起到的作用，探索m6A及其讀取蛋白的潛在調(diào)控功能。
