多種感染疾病的通用治療靶點(diǎn)

日期：2014-12-31 08:43:42

根據(jù)弗吉尼亞州立聯(lián)邦大學(xué)（VCU）本月在《Journal of Cellular Physiology》發(fā)表的一項(xiàng)臨床前研究表明，一個(gè)稱(chēng)為GRP78的蛋白質(zhì)，可能是用于治療人類(lèi)疾病的一個(gè)通用靶標(biāo)，包括腦癌、埃博拉病毒、流感病毒、肝炎病毒和超級(jí)細(xì)菌（例如MRSE和MRSA）。

通過(guò)將臨床測(cè)試的OSU-03012 (AR-12)和FDA批準(zhǔn)的磷酸二酯酶5抑制劑（Viagra, Cialis）聯(lián)合使用，來(lái)靶定GRP78和相關(guān)的蛋白質(zhì)，研究人員阻止了各種主要病毒在受感染細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，使耐抗生素細(xì)菌易受到常用抗生素的攻擊，并且他們發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明，腦癌干細(xì)胞被殺死。研究人員在多個(gè)腦癌干細(xì)胞類(lèi)型、并使用流感、腮腺炎、麻疹、風(fēng)疹、RSV、CMV、腺病毒、柯薩奇病毒、基孔肯雅病病毒、埃博拉病毒、肝炎病毒、大腸桿菌、MRSA、MRSE和淋球菌獲得了這些數(shù)據(jù)。

本研究首席研究員、VCU醫(yī)學(xué)院生化和分子生物學(xué)系教授Paul Dent博士指出：“從根本上說(shuō)，我們得出一個(gè)結(jié)論，即通過(guò)攻擊GRP78和相關(guān)蛋白，我們可以傷害癌細(xì)胞、抑制病毒的感染和復(fù)制能力、殺死超級(jí)耐藥性細(xì)菌。”

GRP78屬于一類(lèi)稱(chēng)為分子伴侶的蛋白質(zhì)家族。分子伴侶的作用是，幫助氨基酸鏈形成蛋白質(zhì)，然后使這些蛋白質(zhì)在正確的三維形狀保持活性。OSU/Viagra藥物組合可攻擊GRP78和其他分子伴侶，從而殺死癌細(xì)胞。了解該藥物組合對(duì)癌細(xì)胞中GRP78的效果之后，Dent及其研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始靶定感染性疾病（如病毒和細(xì)菌）中的GRP78蛋白。

分子伴侶蛋白在癌細(xì)胞或病毒感染的細(xì)胞中起著重要作用，因?yàn)檫@些細(xì)胞比正常/未感染的細(xì)胞制造額外的蛋白質(zhì)。研究小組發(fā)現(xiàn)，OSU/Viagra藥物組合，可通過(guò)降低靶細(xì)胞表面的病毒受體表達(dá)和阻止受感染細(xì)胞中的病毒復(fù)制，降低感染性。該藥物組合能夠降低埃博拉病毒、馬爾堡病毒、肝炎病毒A、B和C以及拉沙病毒的病毒受體表達(dá)。在癌細(xì)胞中，該藥物組合也能夠降低致癌基因受體的表達(dá)。

在細(xì)菌中，該藥物組合能夠降低GRP78蛋白等效物在稱(chēng)為Dna K的細(xì)菌中的表達(dá)，并且在泛耐抗生素的大腸桿菌、MRSE、MRSA和淋球菌中可誘導(dǎo)細(xì)胞的死亡。

Dent說(shuō)：“這些研究結(jié)果，為治療病毒感染和大多數(shù)人認(rèn)為永遠(yuǎn)無(wú)法治療的感染，開(kāi)辟了一條途徑，它們表明GRP78是阻止病毒復(fù)制和傳播的一個(gè)‘成藥’靶標(biāo)。在細(xì)菌的情況中，我們有一個(gè)新的抗生素靶標(biāo)Dna K，如果我們小心謹(jǐn)慎，只在醫(yī)院使用OSU，那么我們就能夠獲得一些可能幫助治療超級(jí)細(xì)菌的東西。”

Dent說(shuō)，他們已經(jīng)采取下一個(gè)步驟，以促進(jìn)新的發(fā)現(xiàn)：“我們知道， OSU/Viagra治療在小鼠中可以殺死腫瘤細(xì)胞，但是不會(huì)傷害像肝臟和心臟這樣的正常組織。更重要的是，我們剛剛發(fā)現(xiàn)，OSU/Viagra組合可降低小鼠大腦中稱(chēng)為‘pumps’的蛋白的水平。Pumps負(fù)責(zé)使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性，并能夠阻止挽救生命的腦癌化療藥物進(jìn)入大腦、殺死癌細(xì)胞。”

VCU研究人員之前發(fā)現(xiàn)，Viagra藥物組合在許多方面都是有益的。例如在2010年，VCU Pauley 心臟中心科學(xué)主任和VCU醫(yī)學(xué)院心臟病學(xué)教授Rakesh Kukreja博士，與Dent合作發(fā)現(xiàn)，Viagra可改善乳腺癌治療藥物阿霉素的療效，同時(shí)保護(hù)心臟免于化療引起的傷害。在2013年和2014年，Dent博士在膀胱癌、胰腺癌和小兒腦腫瘤細(xì)胞中獲得了與Viagra和常規(guī)化療相似的數(shù)據(jù)。根據(jù)Dent研究小組的工作，在2015年春天，VCU梅西癌癥中心將開(kāi)展一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)，將結(jié)腸癌藥物regorafenib與Viagra結(jié)合，用于所有實(shí)體瘤患者。