Cell里程碑成果：構(gòu)建人類原始生殖細(xì)胞
日期：2014-12-29 09:15:21
來自魏茨曼科學(xué)研究所(Weizmann Institute of Science)和劍橋大學(xué)的研究小組聯(lián)合實(shí)現(xiàn)了一項(xiàng)創(chuàng)舉：他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中成功逆轉(zhuǎn)了人類細(xì)胞的時(shí)鐘，構(gòu)建出了生成精子和卵子的胚胎細(xì)胞——原始生殖細(xì)胞（primordial germ cells，PGCs）。
這是第一次成功將人類細(xì)胞編程至這樣的早期發(fā)育階段。這項(xiàng)研究有可能幫助找到有關(guān)一些生育問題病因的答案，生成關(guān)于胚胎發(fā)育最早期的一些新見解，并有潛力在未來促使開發(fā)出新型的生殖技術(shù)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上。
該研究的領(lǐng)導(dǎo)者、魏茨曼科學(xué)研究所分子遺傳學(xué)系Jacob Hanna博士說：“多年來研究人員一直試圖在培養(yǎng)皿中構(gòu)建出人類原始生殖細(xì)胞。原始生殖細(xì)胞生成于胚胎發(fā)育的最初幾個(gè)星期里，此時(shí)受精卵中的胚胎干細(xì)胞開始分化為這一非常基礎(chǔ)的細(xì)胞類型。一旦這些原始生殖細(xì)胞變?yōu)?lsquo;特化’細(xì)胞，它們會(huì)‘幾乎自發(fā)’地繼續(xù)朝著精子或卵子前體細(xì)胞發(fā)育。”
2006年，誘導(dǎo)多能干(iPS)細(xì)胞的誕生促使科學(xué)家們提出了一個(gè)新想法：在實(shí)驗(yàn)室中構(gòu)建這些原始生殖細(xì)胞。iPS細(xì)胞是一類外表及行為均與胚胎干細(xì)胞相似，可隨后分化為所有細(xì)胞類型的“重編程”成體細(xì)胞。因此在幾年前，當(dāng)日本的研究人員構(gòu)建出小鼠iPS細(xì)胞，隨后使其分化為原始生殖細(xì)胞時(shí)，科學(xué)家們便立即著手嘗試在人類細(xì)胞中重演這一成果。然而直到現(xiàn)在，都無人取得成功。
在以往的研究中，Hanna實(shí)驗(yàn)室找到了一些可以將人類細(xì)胞帶至原始生殖細(xì)胞狀態(tài)的新方法。這項(xiàng)研究將焦點(diǎn)放在了人類iPS細(xì)胞與小鼠胚胎細(xì)胞的區(qū)別上：在實(shí)驗(yàn)室中易于將小鼠胚胎細(xì)胞維持在干細(xì)胞狀態(tài)，而通過插入4個(gè)基因重編程的人類iPS細(xì)胞有著強(qiáng)大的驅(qū)動(dòng)力發(fā)生分化，并且它們往往保留了一些“初始”的痕跡。
Hanna和他的研究小組隨后建立了一種方法來下調(diào)分化遺傳信號(hào)通路，由此構(gòu)建出了一種新型的iPS細(xì)胞，他們將之命名為“原始細(xì)胞”（ naïve cell）。這些原始細(xì)胞似乎讓iPS細(xì)胞更進(jìn)一步恢復(fù)了青春，更接近于能夠真正分化為所有細(xì)胞類型的原始胚胎狀態(tài)。由于這些原始細(xì)胞與它們的小鼠對(duì)應(yīng)物更加相似，Hanna和研究小組認(rèn)為可以將它們誘導(dǎo)分化為原始生殖細(xì)胞。
將在小鼠細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中取得成功的一些技術(shù)，應(yīng)用于原始人類胚胎干細(xì)胞和iPS細(xì)胞，該研究小組設(shè)法在兩種情況下均生成了與人類原始生殖細(xì)胞看起來完全相同的細(xì)胞。和劍橋大學(xué)的Azim Surani教授實(shí)驗(yàn)室研究小組一起，科學(xué)家們進(jìn)一步在兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室中聯(lián)合測試和優(yōu)化了這一方法。通過添加一種發(fā)紅光的熒光標(biāo)記物到原始生殖細(xì)胞的一些基因上，他們可以精確估量出重編程的原始生殖細(xì)胞數(shù)量。他們的結(jié)果顯示效率非常之高——多達(dá)40%的細(xì)胞變?yōu)榱嗽忌臣?xì)胞；這一數(shù)量使得能夠進(jìn)行簡單的分析。
Hanna指出，原始生殖細(xì)胞還只是構(gòu)建出人類精子和卵子的第一步。在實(shí)驗(yàn)室能夠完成一連串事件，推動(dòng)成體細(xì)胞通過胚胎干細(xì)胞周期，變?yōu)榫踊蚵炎又埃€面臨著許多的障礙。舉例來說，在這一過程的某個(gè)點(diǎn)，這些細(xì)胞必須學(xué)會(huì)一種特技：在它們變?yōu)橛谢盍Φ纳臣?xì)胞之前要將它們的DNA分成兩半。不過，他仍然堅(jiān)信總有一天會(huì)克服這些障礙，提高接收化療或過早絕經(jīng)的婦女受孕的可能性。
同時(shí)，這項(xiàng)研究還生成了一些有趣的結(jié)果，有可能會(huì)對(duì)未來的原始生殖細(xì)胞和其他早期胚胎細(xì)胞的研究造成重大影響。研究小組設(shè)法追蹤了引導(dǎo)干細(xì)胞分化為原始生殖細(xì)胞的一連串遺傳事件，他們發(fā)現(xiàn)了在人類中（而不在小鼠中）調(diào)控這一過程的一個(gè)主導(dǎo)基因Sox17。由于這一基因網(wǎng)絡(luò)完全不同于以往在小鼠中鑒別出的基因網(wǎng)絡(luò)，研究人員猜測對(duì)于在人類中研究這一過程的科學(xué)家們而言，等待著他們的或許有更多的驚喜。
Hanna說：“能夠在培養(yǎng)皿中構(gòu)建出人類原始生殖細(xì)胞，使得我們能夠在分子水平上研究分化過程。例如，我們發(fā)現(xiàn)只有‘新鮮’的原始細(xì)胞能夠變?yōu)樵忌臣?xì)胞；在常規(guī)培養(yǎng)條件下一周后，它們會(huì)再度失去這種能力。我們希望能了解其原因。使得它們多一些或少一些潛力的干細(xì)胞狀態(tài)究竟是怎樣？在細(xì)胞被重編程至更原始的狀態(tài)后究竟是什么驅(qū)動(dòng)了分化過程？這些基礎(chǔ)問題的答案最終將推動(dòng)iPS細(xì)胞技術(shù)進(jìn)入醫(yī)學(xué)應(yīng)用。”
