促進腫瘤生長并抑制免疫攻擊的“幫兇”

日期：2014-12-22 08:57:12

最近，美國圣裘德兒童研究醫院的科學家帶領的一項研究發現，腫瘤可使用一組白血細胞，來促進其生長并抑制抗擊疾病的免疫系統。相關研究結果發表在12月18日的Cell旗下子刊《Immunity》，標志著癌癥免疫學的一個轉折點，并為更有效的免疫療法開發提供了依據。

多年來，研究人員已經知道，一組不同的白血細胞——稱為髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC），在癌癥患者中比在健康人更加豐富。這些細胞可促進腫瘤生長，抑制可靶定和破壞腫瘤細胞的特化T細胞。MDSCs在骨髓中有一個共同的起源，但是它們會離開而在體內漫游，成為具有不同功能的免疫細胞。阻斷T細胞是一個主要的MDSC功能。

然而，直到現在，還缺少能夠區分細胞類型和確定引起抗腫瘤免疫抑制的細胞群的工作。這一難題已經阻礙了利用免疫系統抵御疾病的努力。

在實驗室和小鼠癌癥模型進行研究時，該研究小組發現，與MDSCs相關的免疫抑制，主要是一類稱為單核細胞的白血細胞的工作。單核細胞可產生巨噬細胞，幫助清理死亡或受損的組織，對抗癌癥并調節免疫反應。

本文通訊作者、圣裘德兒童研究醫院感染病和免疫學系成員Peter Murray博士稱：“我們已經將單核細胞確定為要靶定的重要細胞，不僅僅在癌癥中，而且還可能用于自身免疫性疾病的治療，如類風濕性關節炎或炎性腸疾病，這些疾病中抑制免疫反應可提供一定的緩解。我們也發現了對這些單核細胞生存和功能至關重要的生長因子和其他分子。靶定這些分子可以促進開發更精確的方法，用于控制腫瘤部位的免疫反應。”

他說：“這項研究標志著我們理解、開發和優化癌癥免疫療法的一個重大進步。”

Murray對MDSCs的興趣可追溯到2008年，與圣裘德兒童研究醫院其他研究人員的研究不謀而合。他們的研究深入闡述了兩種形式的程序性細胞死亡途徑（凋亡或壞死）的調控。細胞使用這些途徑，擺脫受損、危險或不需要的細胞。

證據來自于共同作者Joseph Opferman博士實驗室，表明關閉骨髓中的MCL1基因，可通過細胞凋亡，導致粒細胞（而不是單核細胞）的死亡。圣裘德免疫系主任Douglas Green博士的研究強調，FLIP蛋白作為凋亡和壞死的一種關鍵調節因子。在小鼠中有選擇性地消除FLIP，可導致粒細胞的過度豐富、單核細胞及相關細胞的減少。

在這項研究中，研究人員選擇性地消除了MCL1或FLIP，來探究粒細胞或單核細胞的喪失，對實驗室及神經母細胞瘤和其他癌癥小鼠模型中的T細胞有何影響。研究結果表明，單核細胞主要負責腫瘤周圍的T細胞抑制。科學家們仍不確定粒細胞在腫瘤中的作用。

Murray說：“幾十年來我們知道，癌癥可利用免疫系統，不斷地從骨髓中抽取大量的成熟和未成熟粒細胞。通過與Opferman和Green實驗室合作，給了我們區別細胞群的工具，并將單核細胞確定為免疫療法靶定的重要細胞。”

這項研究也詳細描述了FLIP、MCL1和MCL1樣蛋白A1如何共同起作用，以確保MDSCs單核細胞群的生存。例如，FLIP可通過凋亡或壞死阻斷程序性細胞死亡，但是研究人員發現，單核細胞的生存僅僅需要細胞凋亡途徑的抑制。研究人員還發現了調節A1生產的生長因子，當沒有MCL1時，它能夠通過阻斷其中一種細胞死亡途徑，阻斷單核細胞的死亡。