PNAS揭示p53的微妙平衡
日期：2014-12-16 08:59:18
p53是迄今為止細(xì)胞中最重要的腫瘤抑制子之一，在細(xì)胞周期調(diào)控、DNA修復(fù)和細(xì)胞凋亡等重要過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
最近加州大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)揭示了p53與另一個(gè)蛋白的復(fù)雜關(guān)系，展示了這種關(guān)鍵蛋白在機(jī)體中的微妙平衡。他們發(fā)現(xiàn)，Rbm38過多會(huì)減少p53水平提高癌癥風(fēng)險(xiǎn)，Rbm38過少會(huì)使p53過表達(dá)進(jìn)而導(dǎo)致過早衰老。這項(xiàng)研究發(fā)表在十二月十五日的美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊PNAS雜志上。
“p53蛋白是遏制腫瘤的一個(gè)必需因子，”加州大學(xué)的Xinbin Chen教授說。“如果p53被Rbm38抑制，機(jī)體就會(huì)長(zhǎng)出腫瘤。由此看來，似乎敲除Rbm38增加p53會(huì)是一件好事，然而事實(shí)并非如此。我們發(fā)現(xiàn)，p53過多會(huì)影響細(xì)胞周期，導(dǎo)致細(xì)胞死亡、過早老化甚至癌癥。”
p53和 Rbm38是相互調(diào)節(jié)的，p53調(diào)控Rbm38表達(dá)，而Rbm38又能抑制p53。相關(guān)研究中往往會(huì)出現(xiàn)無法預(yù)測(cè)甚至相互矛盾的結(jié)果。舉例來說，特定乳腺癌、結(jié)直腸癌和犬淋巴瘤中存在著高水平的Rbm38。然而在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌和其他乳腺癌中，高水平Rbm38意味著較好的預(yù)后。由此可見，Rbm38在癌癥中的作用是相當(dāng)復(fù)雜的。
那么，去除Rbm38提高p53到底能不能促進(jìn)腫瘤抑制呢，？這項(xiàng)研究得出的答案是否定的。研究人員發(fā)現(xiàn)，通過敲除Rbm38來增加p53，會(huì)引起血液形成和過早老化的問題，增大機(jī)體對(duì)電離輻射的敏感性。
“去除了Rbm38的小鼠表現(xiàn)出傷口愈合難、貧血和其他老化表型，”Chen指出。“得到提升的p53水平引起了凋亡縮短了壽命。”
更令人驚訝的是，由于快速老化，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的癌癥風(fēng)險(xiǎn)也大大提高。研究顯示，Rbm38損失會(huì)影響一系列與癌癥有關(guān)的炎癥基因。而這一點(diǎn)在p53缺陷型小鼠中特別明顯，p53喪失功能的老年小鼠也存在這樣的現(xiàn)象。
研究指出，p53過多和過少都是有害的，這個(gè)微妙的平衡值得大家特別注意。另外，小心操縱p53和 Rbm38將有重要的治療意義。
“Rbm38和p53的相互調(diào)節(jié)，對(duì)于衰老和腫瘤生成是非常重要的，”文章的第一作者Jin Zhang說。“我們可以在腫瘤細(xì)胞中靶標(biāo)Rbm38提高p53的水平，從而殺死腫瘤細(xì)胞和抑制癌癥進(jìn)程。”
