Cell重要成果：人類基因組折疊圖譜
日期：2014-12-16 08:58:13
同樣的紙能折成各種各樣的東西，比如起重機、昆蟲等等。人類機體也面臨著類似的問題，每個細胞的基因組都是一樣的，但細胞需要執行不同的功能，比如免疫細胞負責抵御感染、視錐細胞感知光線、心肌細胞得不停的搏動。
Baylor醫學院、Rice大學、Broad研究所和哈佛大學的科學家們在本周Cell雜志上發表了自己五年來獲得的成果，用空前詳細的圖譜展示了2米長的人類基因組在細胞核內的全部折疊方式。研究顯示，細胞可以將基因組折疊成各種不同的形態，進而調節自己的功能。
這項研究的主要成果是首次列出了整個人類基因組上形成的環（loop）。為了理解基因調控，幾十年來人們一直在研究基因附近的區域。然而，基因組折疊之后離基因很遠的序列也能與之發生接觸。
基因組成環曾一度是現代生物學的一大盲點。“一百多年來，科學家們知道DNA在細胞中形成環，也知道成環的位置非常重要，”文章的共同第一作者Suhas Rao說。“但列出所有這些成環位置，一直被認為是一項無法完成的任務。”
研究人員發現，人類基因組DNA差不多可以形成一萬個環，這個數字小得有些出人意料。人們之前估計基因組含有上百萬的環。
研究指出，盡管數量少但DNA環在幾乎所有細胞過程中起到了基礎性的作用。這是因為許多環的一端都有基因，成環的時候基因就會啟動。
“折疊驅動著功能，”文章的另一位共同作者Miriam Huntley說。這些環一段連接基因，另一段連著隱藏在垃圾DNA區域里的遺傳學開關。
“我們的基因組成環圖譜揭示了數千個隱藏著的開關，”Huntley說。“對于那些引起癌癥和其他疾病的基因來說，了解這些開關是至關重要的。”
研究團隊闡明了與成環位置和成環機制有關的一系列規則。“如果DNA是根鞋帶，你想在哪里成環都可以。但在細胞中，成環是受到高度約束的，”Rao說。“我們看到的環基本上跨度都少于兩百萬bp，它們很少重疊，而且幾乎總是與CTCF有關。” 已知蛋白 CTCF參與了染色質3D結構的調控。
“最令我們驚訝的是，CTCF蛋白形成DNA環有著獨特的機制，”文章的通訊作者Dr. Eric Lander教授說。“就算相隔很遠，成環的CTCF元件也必須指向對方，形成基因組上的陰和陽。”
有趣的是，研究團隊發現基因組中最大的環只存在于女性中。他們還發現，許多人類具有的環也存在于小鼠體內，說明這些折疊在漫長的進化過程中得以保留。研究表明，哺乳動物不僅共享著相似的一維基因組序列，也具有類似的三維基因組折疊模式。
在折紙中，不論多復雜的設計都能通過兩種基本的折疊來完成，mountain fold和valley fold。基因組中的環也起到了類似的作用。“環是細胞的基礎工具，細胞核中DNA環的形成和解體允許不同細胞建立各種各樣的3D折疊，并由此實現非常多樣化的功能，”Rao說。
上一篇： 中美學者PNAS：利用細胞力學獲得干細胞
下一篇： 一種優于測序的KRAS突變檢測方法
