復(fù)旦大學(xué)PNAS文章：組蛋白H3.3與癌癥

日期：2014-12-03 08:58:06

來(lái)自復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院的藍(lán)斐(Fei Lan)教授與哈佛大學(xué)施揚(yáng)(Yang Shi)教授，在12月1日的《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志上發(fā)表了一篇題為“Histone H3.3 and cancer: A potential reader connection”的文章。在這篇文章中兩位教授探討了組蛋白H3.3與癌癥之間的關(guān)聯(lián)，并介紹了近期國(guó)內(nèi)外的研究團(tuán)體在對(duì)H3.3突變致癌機(jī)制的研究中取得的一些重要進(jìn)展。

染色質(zhì)作為真核生物遺傳信息的載體，其基本結(jié)構(gòu)與功能單位是核小體。真核生物核小體，是由核心組蛋白八聚體，包括H2A-H2B二聚體、（H3-H4）2四聚體和纏繞在其上的DNA，以及連接組蛋白H1共同組成。組蛋白的成分除了常規(guī)的H2A、H2B、H3、H4和H1,還包括其他的組蛋白變體、組蛋白的變體和修飾共同參與染色質(zhì)表觀遺傳。

組蛋白變體H3.3，是常規(guī)組蛋白H3的一種變體。H3.3在蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)上與經(jīng)典組蛋白H3（H3.2和H3.1）高度相似，僅有4個(gè)和5個(gè)氨基酸殘基不同。但有趣的是，一些新研究證據(jù)表明H3.3在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控和細(xì)胞發(fā)育分化過(guò)程中表現(xiàn)出不同于常規(guī)組蛋白H3的功能。在哺乳動(dòng)物中編碼H3.3的H3F3A和H3F3B基因突變，被發(fā)現(xiàn)與一些兒童及青年人腫瘤，例如小兒高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤、軟骨母細(xì)胞瘤和骨巨細(xì)胞瘤有關(guān)聯(lián)。但目前對(duì)于這些組蛋白突變的致癌機(jī)制總的來(lái)說(shuō)還不是很清楚。

近期國(guó)內(nèi)外的一些研究團(tuán)體已開(kāi)始針對(duì)H3.3突變的抑癌機(jī)制展開(kāi)研究。一些研究結(jié)果證實(shí)，在細(xì)胞培養(yǎng)物模型以及原代腫瘤中，H3.3K27M不僅可以影響突變組蛋白尾的甲基化潛能，還可以影響H3K27me3的整體甲基化。近期發(fā)表在Science雜志上的一項(xiàng)果蠅研究發(fā)現(xiàn)，H3.3K27M異位表達(dá)在表型上模擬了PRC2突變，降低了H3K27me3整體甲基化水平，進(jìn)一步支持了上述研究發(fā)現(xiàn)。而在另一篇發(fā)表于Science雜志上的研究論文中，Lewis等證實(shí)H3.3K36M引起了H3K36me3整體水平下降。這些令人興奮的研究發(fā)現(xiàn)表明了，H3.3突變有可能通過(guò)改變局部或整體的組蛋白甲基化模式，重塑表觀基因組來(lái)發(fā)揮了致癌驅(qū)動(dòng)因子作用。

在這篇PNAS文章中，藍(lán)斐與施揚(yáng)教授尤其指出了今年國(guó)內(nèi)的兩個(gè)研究小組所取得的重要研究發(fā)現(xiàn)。在發(fā)表于Nature雜志上的第一項(xiàng)研究中，來(lái)自清華大學(xué)的李海濤(Haitao Li)教授課題組，證實(shí)了BS69/ZMYND11 是一種H3.3特異性的H3K36me3閱讀器，其將組蛋白變體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄延伸控制與腫瘤抑制關(guān)聯(lián)起來(lái)。

而由藍(lán)斐與施揚(yáng)教授領(lǐng)導(dǎo)的復(fù)旦大學(xué)研究小組則在另一項(xiàng)研究中證實(shí)，BS69/ZMYND11是H3.3K36me3特異性地閱讀器以及內(nèi)含子保留的一個(gè)調(diào)控因子，揭示出BS69將組蛋白H3.3K36me3與受控RNA剪接聯(lián)系到一起，由此提供了與有關(guān)染色質(zhì)調(diào)控前體mRNA加工的一些顯著重要的新認(rèn)識(shí)。他們的研究結(jié)果發(fā)布在molecular cell雜志上。