Nature：重要免疫蛋白的雙面人生
日期：2014-11-28 08:59:59
由Brigham婦女醫(yī)院(BWH)領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組，鑒別出了長期以來尋找的、重要免疫蛋白TIM-3的伴侶蛋白，幫助揭示了TIM-3在免疫系統(tǒng)中所扮演的雙面角色——有時抑制它，其他時候又刺激它.
這一最新確認的伴侶蛋白不僅闡明了免疫系統(tǒng)在艾滋病、自身免疫和癌癥等一些疾病中的內(nèi)部運作，還為開發(fā)出靶向TIM-3的新療法提供了一個關(guān)鍵途經(jīng)。研究人員將他們的研究結(jié)果發(fā)表在近期的《自然》（Nature）雜志上。
論文的資深作者、Brigham婦女醫(yī)院胃腸病學、肝臟病學和內(nèi)窺鏡檢查部主任Richard Blumberg說：“圍繞著TIM-3有許多的困惑——它是如何既抑制又激活免疫系統(tǒng)的。這是一個至關(guān)重要的問題，因為TIM-3已被確認為是重要的藥物靶點，但由于這一雙面特性，沒有人真正了解到底要如何處理它。”
人們對于TIM-3作為藥物靶點感興趣主要是源于它的抑制作用，尤其是在癌癥之中。當免疫細胞長期受到刺激之時，它們會開啟諸如TIM-3一類的信號，幫助它們下調(diào)自身的活性。這種稱之為“耗竭”（exhaustion）的長期激活狀態(tài)是HIV 一類的慢性病毒感染的一個免疫標志。它也常見于癌癥之中。如果能有一種方法通過藥物來阻斷TIM-3，就可以釋放免疫系統(tǒng)，讓其攻擊腫瘤。
盡管人們對此感興趣，但直到現(xiàn)在卻仍不了解有關(guān)TIM-3作用機制的細節(jié)。Blumberg、哈佛醫(yī)學院Evergrande免疫疾病中心主任Vijay Kuchroo以及同事們，鑒別出了TIM-3的一個關(guān)鍵伴侶蛋白CEACAM-1，CEACAM-1的存在決定了TIM-3將如何起作用。CEACAM-1存在時，TIM-3充當抑制子。CEACAM-1缺乏時，TIM-3則呈現(xiàn)出激活子的特性。
這兩種分子協(xié)同作用，形成了一個從前未知的全新結(jié)構(gòu)。除了緊密的伙伴關(guān)系，它們彼此在結(jié)構(gòu)和功能水平上高度相似。事實上，正是這些相似性最初引導(dǎo)第一作者Yu-Hwa Huang提出，CEACAM-1是長期以來尋找的TIM-3伴侶蛋白。
利用各種方法，Blumberg和他的研究小組設(shè)法揭示出了CEACAM-1的作用本質(zhì)。重要的是，他們發(fā)現(xiàn)在大腸癌小鼠模型中一些缺失CEACAM-1的工程免疫細胞顯示炎癥增加，同時阻斷CEACAM-1和TIM-3可以增強抗腫瘤反應(yīng)。
Blumberg說：“令人感到興奮之處在于，我們的數(shù)據(jù)告訴了我們?nèi)绾蝸戆邢?/span>TIM-3。其真正為我們指出了一條途經(jīng)，如何開發(fā)出針對癌癥和艾滋病等其他疾病的一種全新治療范式。”
