Nature揭開環境致病之謎
日期：2014-11-27 09:00:58
美國國立衛生研究院的研究人員利用一種新的成像技術，發現了環境暴露可導致構建DNA的生物機器將一些受損分子插入到DNA鏈中。這些受損分子可觸發細胞死亡，引起一些人類疾病。
這項在線發表在11月17日《自然》（Nature）雜志上的研究，為一種類型的DNA損傷如何導致癌癥、糖尿病、高血壓、心血管疾病和肺病，以及阿爾茨海默氏癥提供了一種可能的解釋。
來自美國國家環境衛生科學院（NIEHS）的研究人員利用延時晶體學（Time-lapse crystallography），確定了負責組裝核苷酸的DNA聚合酶將帶有一種特定損傷的核苷酸摻入到了DNA鏈中。延時晶體學是一種拍攝細胞中所發生的生化反應快照的技術。
NIEHS高級研究人員說，響應環境因素如紫外線照射、飲食、涂劑和塑料中的化合物、以及其他的消費產品而生成的游離氧分子（氧化性應激）可引起這種損傷。科學家們猜測，DNA聚合酶插入了受到損傷、攜帶著額外氧原子的核苷酸。
Wilson說：“當這樣的氧化核苷酸被置于DNA鏈中時，其無法像平常一樣與對應的核苷酸配對，因此在DNA中留下一個缺口。在這篇論文之前，沒有任何人真正地看到了DNA聚合酶是如何做到這一點的，或是了解了其對于下游的影響。”
Wilson和他的同事們通過形成DNA、聚合酶和氧化核苷酸的晶體復合物，采用延時晶體學捕獲不同時間點的快照來實時觀察了這一過程。這一操作不僅揭示出了核苷酸插入的階段，還證實這種新的DNA阻止了DNA修復機器封閉這一缺口。DNA中的這種裂溝可阻止進一步的DNA修復和復制，或是引起即時的雙鏈DNA斷裂。
Wilson說：“受損的核苷酸位點類似于火車軌道中缺失的一塊軌道板。當撞到它時，會導致火車脫離軌道，所有的車廂相撞。”
大量這樣的連環相撞和雙鏈DNA斷裂對細胞是致命的，其充當了疾病形成的起始點。但如果你是一個正在設法破壞癌細胞的研究人員，這可能是件好事。
論文的主要作者、Wilson實驗室博士后研究人員Bret Freudenthal說：“癌細胞的一個特征就是，它們往往比正常細胞具有更多的氧化應激。癌細胞通過利用一種酶來除去DNA聚合酶插入到基因組中去的這些氧化核苷酸，從而解決這一問題。其他一些研究小組完成的研究確定了，如果你可以抑制這種酶，你就可以優先殺死癌細胞。”
Wilson和Freudenthal強調，核苷酸庫中氧化核苷酸的量往往受到嚴密控制，如果它們發生累積，開始超出未受損核苷酸的數量，DNA聚合酶就會添加更多的氧化核苷酸到DNA鏈中。稱作為抗氧化劑的氧化抑制分子，可以降低氧化核苷酸的水平，或可幫助預防某些疾病。
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