P53抑癌蛋白如何與基因組結(jié)合的新見(jiàn)解

日期：2014-11-26 08:48:43

最近，來(lái)自美國(guó)能源部勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家，得到了關(guān)于重要抑癌蛋白p53如何結(jié)合到人類(lèi)基因組的新資訊。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2014年11月21日的《PLOS ONE》雜志。

研究人員在人類(lèi)癌細(xì)胞系中指出了p53與人類(lèi)基因組的結(jié)合部位。他們將這個(gè)結(jié)合部位與先前在正常人類(lèi)細(xì)胞系中獲得的進(jìn)行對(duì)比。這些結(jié)合模式，指出了該蛋白如何調(diào)動(dòng)抑制腫瘤生長(zhǎng)的一個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)。

他們發(fā)現(xiàn)，p53占有各種類(lèi)型的DNA序列，其中有許多序列發(fā)生在基因組中的許多拷貝和多個(gè)位置。這些序列，稱為重復(fù)序列，約占基因組的一半，但是與基因組上編碼基因的非重復(fù)部分相比，這些重復(fù)序列的功能尚未完全了解。

一直以來(lái)大家都眾所周知，p53可與重復(fù)序列結(jié)合，但是伯克利實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一些新東西：相比較正常細(xì)胞，蛋白質(zhì)更加富含在癌細(xì)胞的重復(fù)序列。盡管在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，這些細(xì)胞系的結(jié)合模式卻有很大不同。他們認(rèn)為這表明，響應(yīng)相同的壓力信號(hào)，p53以一種選擇性和依賴于細(xì)胞背景的方式，與人類(lèi)基因組結(jié)合，這個(gè)想法多年來(lái)一直是個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。

伯克利實(shí)驗(yàn)室生命科學(xué)部門(mén)的Krassimira Botcheva指出：“業(yè)已證明，p53可調(diào)節(jié)一組特定的基因，這取決于細(xì)胞的類(lèi)型和DNA損傷的類(lèi)型。但是這種特異性是如何實(shí)現(xiàn)的，p53是否以一種選擇性的方式與基因組結(jié)合，一直都存在爭(zhēng)議。”

在這種情況下細(xì)胞背景到底意味著什么？構(gòu)成基因組的DNA被組織成染色質(zhì)，染色質(zhì)進(jìn)一步包裝成染色體。不同的細(xì)胞類(lèi)型根據(jù)染色質(zhì)狀態(tài)而有所不同。癌癥能夠以一種不影響DNA序列的方式改變?nèi)旧|(zhì)，這種類(lèi)型的變化被稱為表觀遺傳學(xué)。新的研究表明，染色質(zhì)的表觀遺傳學(xué)改變，可能會(huì)對(duì)p53如何運(yùn)作產(chǎn)生重大的影響。

Botcheva說(shuō)：“為了了解p53依賴于DNA結(jié)合的腫瘤抑制功能，我們就必須在動(dòng)態(tài)的、癌癥相關(guān)表觀遺傳學(xué)變化的背景下檢測(cè)這些功能。”

他們的調(diào)查結(jié)果是關(guān)于p53的最新見(jiàn)解，p53是研究最多的人類(lèi)蛋白之一。在過(guò)去的35年里，科學(xué)家們已經(jīng)探索了這個(gè)蛋白質(zhì)如何對(duì)抗癌癥。在DNA損傷后，p53能夠啟動(dòng)細(xì)胞周期阻滯，留出時(shí)間讓DNA修復(fù)。該蛋白質(zhì)能夠促進(jìn)衰老，阻止細(xì)胞增殖。如果DNA損傷嚴(yán)重，這個(gè)蛋白質(zhì)還可以觸發(fā)細(xì)胞死亡。

這些研究大多集中在p53如何與基因組的非重復(fù)部分結(jié)合。這項(xiàng)最新研究表明，重復(fù)序列也應(yīng)該受到很多的關(guān)注。

Botcheva說(shuō)：“我們的研究表明，p53與重復(fù)序列的結(jié)合，對(duì)于保持基因組的穩(wěn)定性可能是至關(guān)重要的。重復(fù)序列，對(duì)調(diào)動(dòng)整個(gè)p53網(wǎng)絡(luò)以確保腫瘤抑制的方式，產(chǎn)生了重大的影響。”