Nature專題：太陽下的黑色素瘤

日期：2014-11-21 08:59:46

黑色素瘤是一種由皮膚和其他器官黑素細胞產生的腫瘤，表現為色素性皮損在數月或數年中發生明顯改變。臨床癥狀包括出血、瘙癢、壓痛、潰瘍等，其惡性程度高，轉移發生早，死亡率高（延伸閱讀：Nature闡析黑色素瘤遷移機制）。全球每年有數以萬計的人罹患這種疾病，其發病率攀升的速度比所有其他類型的實體瘤都要快。

最新一期（11月19日）的Nature雜志以“Outlook: Melanoma”為題，以九篇文章的形式專題介紹了有關黑色素瘤的發病率、風險因子、預防、早期篩查、治療藥物及防曬藥丸的研發等等相關內容。

風險因子：紫外線輻射之謎

盡管人們認為黑色素瘤通常是由于過多的太陽紫外線照射引起。但日曬和黑色素瘤之間的關聯并不像看起來那樣簡單。暴露的形式可能與照到皮膚上的紫外線輻射的總量一樣重要。暴露于陽光下的時間和形式可以改變人們罹患黑色素瘤的機會。

有研究顯示，一些戶外工作的人員甚至比室內工作的人具有更低的黑色素瘤風險。而最大的風險似乎是來自于間歇的日光照射和曬傷，以及使用日光浴浴床。研究人員仍在試圖找出其背后的原因。一種觀點認為，皮膚持續暴露于陽光下會產生適應，而能夠更好地修復紫外線輻射引起的DNA損傷。而另一種觀點認為黑色素生成增加有可能形成了一個對抗有害射線的防護罩。此外，還有一些研究顯示黑色素瘤與包括PCB在內的有機氯化物、重金屬、藥物及其他的環境因素有關。

靶向性治療

根據患者的遺傳組成量身定制的靶向性療法已成為了治療晚期黑色素瘤的基石。還有一些通過靶向免疫系統，增強其清除癌細胞能力的藥物也已進入到臨床。曾經對可獲得的數量有限的幾種藥物無反應的患者，現在顯示出強有力的、持久的反應。

多年來，臨床醫生都是根據癌癥形成的器官來對其進行治療，或是采用化學藥物殺死快速增殖的細胞來對癌癥發動攻擊。但后來研究人員開始發現了將正常細胞轉變為癌細胞的遺傳突變。這些研究發現揭示出了一些突變蛋白，采用新藥來阻斷它們腫瘤科醫生可以選擇性地靶向黑色素瘤。

BRAF是研究人員發現的黑色素瘤的一個重要弱點。大約三分之二的黑色素瘤BRAF蛋白編碼基因均發生了微小的改變。當前獲得批準的BRAF靶向性藥物包括有維羅非尼（Vemurafenib）、達拉菲尼（dabrafenib）等。而確定了MAPK信號通路激活是BRAF抑制劑耐藥的主要原因后，MEK抑制劑如曲美替尼（Trametinib）成為了晚期黑色素瘤治療的第二個主力藥物。除了BRAF之外，突變的NRAS和eIF4F也是驅動黑色素瘤發展及耐藥的重要因子。

而免疫治療方面的策略則包括有采用如ipilimumab等檢查點抑制劑阻斷CTLA-4蛋白的作用來松開免疫系統T細胞剎車。或是采用PD-L1和PD-1的靶向藥物來消除癌細胞的免疫逃逸等。

自2011年以來，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準了7個針對晚期黑色素瘤的治療藥物。此外，還有數十種療法進入到了臨床試驗階段。

防曬藥丸：懶惰日光浴者的美夢

無需給自己反復厚厚地涂抹乳液，服用具有所有防曬保護性能的藥丸聽起來就像是懶惰的日光浴者的一個美夢。對于他們來說這或許并不是什么很好的消息：目前幾乎還沒有證據表明任何藥物能夠提供充分的日曬防護。

黑色素瘤的預防：他山之石，可以攻玉

盡管眾所周知導致黑色素瘤的原因，奇怪的是發病率仍在不斷攀升。盡管人們擁有了一些預防這一疾病的工具，但卻不總是使用它們，很少人會采取行動來降低他們的風險。澳大利亞是黑素瘤發病率最高的國家，現在已經慢慢控制了這一疾病，其有可能有一些經驗可以傳授到世界上其他的地方。

eyn-ș�t�t;font-family:宋體;mso-ascii-theme-font:minor-fareast; mso-fareast-font-family:宋體;mso-fareast-theme-font:minor-fareast;mso-hansi-theme-font: minor-fareast>癌癥干細胞與微環境

在上皮-間充質細胞轉化（EMT）過程中，組織內部彼此粘附的上皮細胞，會轉變成為具有較強遷移能力的間充質細胞。EMT對于胚胎發育是有益的，細胞通過EMT在胚胎中遷移并建立特化的組織。不過近年來人們發現，EMT也在癌癥中起到了關鍵性的作用。EMT能將間充質細胞的特性賦予癌細胞，允許它們進入癌癥干細胞（CSC）狀態。

一組研究人員發現腫瘤相關的單核/巨噬細胞細胞（TAM）通過鄰分泌（juxtacrine)信號傳導，參與了癌癥干細胞巢（CSC niche）的建立。

EMT程序會上調CD90（也稱為Thy1）和EphA4的表達。這兩種蛋白能夠直接結合癌細胞上的相應受體，介導CSC和TAM的相互作用。癌細胞上的EphA4受體隨即做出應答，激活Src和NF-κB。NF-κB誘導癌癥干細胞分泌多種細胞因子，來維持其干細胞狀態。事實上，摻入巨噬細胞的確可以促進癌細胞的CSC活性。