PNAS：獨特觸覺讓細菌“所向披靡”

日期：2014-11-21 08:59:00

一項最新研究發現，世界上最高產的細菌之一銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa），能夠通過以前在任何傳染性微生物中都未曾見過的一種機制——觸覺，來折磨人類、動物甚至植物。這種獨特的能力能夠使銅綠假單胞菌無處不在，而且也可能讓這些耐抗生素細菌易于受到一種新治療形式的攻擊。

美國普林斯頓大學和達特茅斯學院的研究人員，將相關研究結果發表在最近的《PNAS》雜志。該研究稱，假單胞菌是第一個被發現僅在附著到宿主表面后引發感染的病原體。這種機制意味著，這種細菌，不同于大多數的病原體，不依賴于任何一種宿主特有的化學信號，只是與傳染時機成熟的一些生物體接觸。

然而，研究人員發現，當細菌表面一個稱為PilY1的蛋白質失效時，細菌就不能感染其他生物體。這表明，一種可能的治療方法，不是試圖消滅病原體，而是靶定細菌自身用以感染的機制。

本文通訊作者、普林斯頓大學分子生物學副教授Zemer Gitai解釋說，大多數細菌、病毒和其他致病菌都依賴“味覺”，來響應與其共進化的宿主特有的化學信號。然而，假單胞菌通過它們的觸覺，能夠在人類、植物、動物、大量人造表面以及水和土壤中茁壯成長。它們會引發有可能致命的人類器官感染，并且是許多醫院獲得性疾病（例如敗血癥）的罪魁禍首。這種細菌在很大程度上不受抗生素的影響。

Gitai說：“假單胞菌能夠感染一切生物的能力，在以前已經知道。不知道的是，它如何能夠檢測出如此多種類型的宿主。這是本研究的關鍵部分——通過利用這種觸覺，而不是味覺，假單胞菌也能識別出任何一種合適的宿主，引發感染并試圖殺死它。”

研究人員發現，，假單胞菌要引發感染必須滿足兩個條件：表面附著和“群體感應”。Gitai與本文第一作者、博士后研究人員Albert Siryaporn、達特茅斯學院微生物和免疫學教授George OToole、OToole實驗室資深科學家Sherry Kuchma共同合作完成了這項研究，他說，研究人員專注于表面附著這條線索，因為它真正使得假單胞菌與眾不同。

為了證明細菌廣泛的殺傷力，Siryaporn用細菌感染ivy單細胞，然后將變形蟲導入相同的樣本；假單胞菌立即發現并迅速淹沒了單細胞動物。Siryaporn說：“細菌并不知道它所攻擊的是什么樣的宿主。它們所知道的是，它們在宿主上，所以它們準備進攻。它不能在一個宿主和另一個宿主之間加以區別。”

然而，當Siryaporn刪除細菌表面的PilY1蛋白后，細菌就失去了其感染進而殺死宿主變形蟲的能力。Siryaporn說：“我們相信，這種蛋白質是表面傳感器。當我們刪除這個蛋白質時，細菌仍然在表面上，但是它們并不知道自己在表面上，所以它們不會引發毒性。”

Gitai說，因為假單胞菌表面的PilY1是毒力所需的，它為開發藥物治療假單胞菌感染，提出了一個全面而易于接近的靶標。

斯坦福大學生物工程助理教授Kerwyn Huang說，這項研究是一個重要的示范，用一種新興的方法來治療病原體——通過禁用而不是消滅它們。

Huang很熟悉這項研究，但并沒有參與其中，他指出：“這項工作表明，PilY1傳感器是整個毒性反應的一種關鍵，為設計特別打亂激活毒力的機制線索的治療方法，打開了大門。”

Huang說：“這是一個關鍵的例子——我們的想法將變成未來抗病毒藥和抗生素的范式，試圖殺死微生物并不是應對感染的最佳策略。這項研究發現的檢測機制線索的分子因素，是設計這樣化合物的關鍵。”

Gitai說，靶定諸如PilY1這樣的蛋白質，為對抗日益嚴重的細菌抗生素耐藥性問題，提供了一種途徑。使假單胞菌中的蛋白質失效，并不能阻礙細菌繁殖的能力，只是阻礙其感染能力。

Gitai說，當一種藥物可殺死所有的靶生物體時，會產生抗生素耐藥性，留下耐藥性細菌。這些突變，以前占少數，以驚人的速度繁殖——大約每30分鐘數量翻倍，并成為病原體的優勢菌株。如果細菌感染的能力被禁用，但卻沒有死亡，突變的生物體就不大可能接管。

Gitai說：“我很樂觀的是，我們能夠利用靶定PilY1的藥物，抑制整個毒性過程，而不是逐個消滅細菌。這可能是一種全新的策略。實際上人們應該做的是，篩選能抑制毒性但保持其生長的藥物。這種蛋白質提供了實現這一目標的一種可能途徑。”

Gitai說，PilY1也存在于各種宿主范圍的其他細菌中，包括淋球菌或大細菌菌屬伯克氏菌，這兩種菌分別引起人類淋病，連同假單胞菌一起，是導致囊性纖維化患者肺部感染的主要原因。可能PilY1在檢測這些細菌表面和觸發感染的過程中發揮類似的作用，從而可能是一個治療靶標。

哈佛大學醫學院遺傳學教授Frederick Ausubel稱，該研究可能有助于解釋條件致病菌如何能夠感染多種類型的宿主。Ausubel沒有參與這項研究，但他指出，最近的研究發現了很多關于細菌如何啟動一種感染的見解，特別是通過群體感應和化學信號，但是在一系列不相關宿主中這一切是如何完成的，仍然沒有答案。

Ausubel說：“廣泛范圍的病原菌，如假單胞菌，能夠僅僅依靠化學線索，來警惕是否有合適的宿主存在。”

他說：“假單胞菌會利用表面附著作為其中一個主要輸入信號來觸發毒力，這合情合理，尤其是如果信號附著到一般表面，而不是一個特定的表面。可能有一種優勢，僅在附著到宿主細胞上后才觸發毒力，當然也有可能是，其他宿主范圍的機會致病菌利用一種類似的策略。”