Nature子刊：開發新一代RNAi療法
日期：2014-11-18 08:45:08
利用小片段的合成RNA來觸發RNA干擾(RNAi)反應，擁有對許多疾病，尤其是癌癥和流行性病毒感染的巨大治療潛力。但RNAi藥物的傳遞是一個問題——極難讓RNAi藥物進入到需要它們的細胞之中。
為了克服這一障礙，加州大學圣地亞哥醫學院的研究人員開發出了一種新技術：采用化學方法來偽裝RNAi藥物，使得它們能夠進入到細胞中。一旦進入，細胞機器會將這些偽裝的藥物前體siRNNs轉變為活性RNAi藥物。這一技術發布在11月17日的《自然生物技術》(Nature Biotechnology)雜志上。
該研究的課題負責人、細胞和分子醫學系教授Steven F. Dowdy博士說：“當前許多的方法都是利用納米粒子將RNAi藥物傳送到細胞中。盡管納米技術可以保護RNAi藥物，但從分子角度看納米粒子相當巨大，比RNAi藥物大了5,000倍。想象一下駕駛一輛18輪的大卡車穿過你起居室的墻壁，將一個包裹遞送到你的家中——攜帶著標準RNAi藥物的納米粒子就是如此。現在則可想象成是通過郵件投遞口——siRNNs來塞進包裹。”
RNAi的美妙之處在于它能夠選擇性地阻斷細胞中靶蛋白的生成，這一研究發現在2006年獲得了諾貝爾獎。雖然這是一個所有細胞均利用的正常過程，研究人員卻利用了RNAi來抑制癌癥等疾病中因過量生成或突變而致病的特異蛋白質。首先，研究人員生成序列與致病蛋白質的基因藍圖相對應的RNAi藥物，然后將它們傳送到細胞內。RNAi藥物一旦進入到細胞中，就會被稱作為Dicer的特定酶切割成小分子干涉RNA(SiRNA)，切割產生的SiRNA片斷與一系列酶結合組成誘導沉默復合體(RISC)。激活的RISC通過堿基配對結合到與SiRNA同源的mRNA上，并切割該mRNA，造成蛋白質無法合成。
當癌癥和病毒基因突變時，可以很容易地設計出RNAi藥物來靶向它們。這使得RNAi治療能夠與疾病的遺傳學保持同步——這是其他類型的治療無法做到的事情。然而不幸的是，因為它們的大小以及骨架上的負電荷化學基團（磷酸基團），RNAi藥物遭到細胞膜的排斥，在沒有特殊傳遞物的情況下無法被傳送到細胞中。
Dowdy和他的研究小組花費了八年的時間才尋找到一種方法掩蓋RNAi負磷酸基團，從而讓它們能夠進入到細胞中，并且在進入細胞后仍然能夠誘導RNAi反應。
最終，研究小組添加了一種叫做磷酸三酯基團的化學標記物。磷酸三酯中和并保護了這一RNA骨架——將這種RNA轉變為了RNN，并將其命名為siRNN。siRNNs的中性特性（不帶電荷）使得它們能夠更有效地進入細胞中。一旦進入細胞，一些酶會裂解中性的磷酸三酯基團，暴露出帶電荷的RNAi藥物來關閉靶致病蛋白的合成。siRNNs代表了一種改造的新一代RNAi藥物。
Dowdy說：“siRNNs是無活性的前體藥物。這就像在工具箱中的一個工具，直到你將其拿出來它才會起作用。只有在細胞內除去包裹——磷酸三酯基團之時，你才擁有了一種活化的工具或是RNAi藥物。”
這些研究結果通過了小鼠模型測試。在這里，Dowdy研究小組證實相比于標準的RNAi藥物，siRNNs能夠顯著更有效的阻斷靶蛋白生成，證實了一旦siRNNs進入到細胞中，它們能夠很好地完成工作。
Dowdy說：“在其進入臨床之前仍然有大量的工作要做。但從理論上來說，siRNNs的治療潛力是無窮的。尤其是對于癌癥、病毒感染和遺傳性疾病來說。”
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