自然通訊：有可能減緩癌癥擴散的新發現

日期：2014-11-14 09:18:40

最近，通過對一個“小分子”庫（50,000多個小分子）進行搜索，研究人員已經確定了一種候選分子可抑制癌細胞在全身的擴散。相關研究結果發表在2014年11月12日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志，這種分子可靶定一種以前被認為“無成藥性的（undruggable）”（換句話說，用一種藥物很難或不可能靶定）的腫瘤發展機制，為進一步發現新的候選因子打開了大門。

我們身體中的細胞經歷著一個不斷成長的過程，分裂和死亡，但是當這個過程出錯時，可能會導致不受控制的細胞生長和腫瘤發展。如果不加以抑制，這種生長首先表現為局部腫瘤，但是最終腫瘤將發生“轉移”，侵入鄰近組織和器官。超過90%的癌癥死亡是由這種進展造成的。

然而，即使在患者當中，身體50萬億個細胞中的絕大多數，能夠終生精確地控制生長和分裂這樣的過程。這一過程是由稱為“轉錄因子”的蛋白質精心安排的，這些轉錄因子可指導細胞內的DNA，產生細胞在特定時間內所需的特定蛋白質。一種轉錄因子可搜尋DNA上的特定基因，一旦找到它們，就根據需要打開它們。在癌癥中常見的擾動，如一個轉錄因子的編碼基因發生一個突變，或者因子本身的過量生產，都能夠破壞這個網絡的正常運作。

最近，癌癥生物學家發現，一個特定的轉錄因子（稱為FOXM1），在許多不同類型的癌癥中大量存在，包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌和頭頸癌。重要的是，給定腫瘤中存在的FOXM1的量，被證明與疾病的分期和預后的嚴重程度相關，高水平的FOXM1表明疾病晚期和患者預后較差。

FOXM1已被證明控制許多基因靶點的活性，這些基因靶點已知在癌癥的發展和擴散過程中起重要作用。然而，轉錄因子長期以來被認為是“無成藥性的”。

來自劍橋大學化學系和英國劍橋癌癥研究所的研究人員假設，FOXM1可能代表了新一代化學療法的一個新靶點，并開發出一種工具來識別潛在的“小分子”（可抑制轉錄因子的活性），就像找到適合開關的正確鑰匙，關閉轉錄因子。

劍橋大學的博士生Mike Gormally解釋說：“轉錄因子結合一點DNA，但是靶定DNA和蛋白質之間的界面，是很難的。它往往大于可能用‘小分子’靶定的界面，缺乏定義良好的腔洞讓藥物結合。這并不意味著這是不可能的，但是它確實使藥物的合理設計更加困難：很難挑出一個特征，如果我們能用藥物治療這個特征，我們將能夠抑制這個轉錄因子。”

該研究小組與國家推進轉化科學中心——美國國立衛生研究院（NIH）的一個部門——合作，使用高通量的篩選工具，探測一個個小分子庫（含54,211個小分子），識別結合FPXM1蛋白的有用候選因子，并阻止其結合它的靶DNA。在人類乳腺癌細胞中，這種化合物——FDI-6，可抑制FOXM1靶定的基因，阻止癌細胞的增殖。雖然它本身不是一種藥物，但這種分子提供了一種工具，讓我們更好地了解FOXM1如何推動疾病，并有望設計某種藥物，在今后的臨床工作中靶定FOXM1。