Cell重大突破：擊敗最誘人的癌蛋白

日期：2014-11-11 08:51:03

來自Dana-Farber/波士頓兒童醫院癌癥和血液疾病中心的研究人員，找到了一種方法來擊敗癌細胞中最誘人但又難于攻克的一個靶蛋白——采用一種策略轉而利用這一蛋白質的自身分子陰謀來對付它。

在在線發表于《細胞》（Cell）雜志上的一項新研究中，科學家們利用一種特制的化合物破壞了這一蛋白提高自身以及與腫瘤細胞生長相關的其他一些蛋白質生成的能力。他們利用實驗室神經母細胞瘤癌細胞樣本以及罹患一種侵襲性神經母細胞瘤形式的小鼠證實，這種方法可以導致癌細胞死亡以及小鼠腫瘤消退，并且對正常細胞很少或是無損傷。神經母細胞瘤是一種始于胚胎神經細胞，通常發生于嬰幼兒的兒科癌癥。

研究將焦點放在了MYC蛋白家族成員：稱作為MYCN的細胞蛋白質上。不僅能夠刺激癌細胞生長和增殖，并且具有逃避靶向性藥物治療的能力，MYC蛋白家族在癌癥領域可謂是聲名狼藉。像這一蛋白家族的其他成員一樣，靶向藥物極難觸及和附著到MYCN上，這使得它“無藥可及”。研究人員希望，他們在神經母細胞瘤研究中所應用的這一方法，可以證實能夠有效地對抗以腫瘤細胞中MYC家族蛋白過剩為特征的其他一些癌癥。

MYCN和它的家族成員均是“轉錄因子”蛋白，它們能夠結合到DNA上，影響細胞利用遺傳信息的速度——實質上是充當了基因活性的光亮調控子/調光開關。新研究的主要作者、Dana-Farber癌癥研究所Edmond Chipumuro博士說：“近期的研究證實，當像MYC一類的轉錄因子突變或是過多時，它們可造成癌性效應。它們導致了基因表達整體升高，使得整個細胞中的一些基因更為活躍。由于已證實很難用靶向治療阻斷轉錄因子，我們想看看能否找到一種替代方法有效地靶向這些缺陷性的轉錄機制。”

神經母細胞瘤在十歲以上的兒童中非常罕見，但卻是迄今為止最常見的一種嬰兒癌癥。它占據了大約7%的兒童癌癥，導致了15%的兒童癌癥死亡。

研究人員調查的這類神經母細胞瘤是以腫瘤細胞中MYCN蛋白過量為特征。這樣的“MYCN擴增”疾病導致了大約50%的侵襲性神經母細胞瘤病例。

MYCN自身就是在這一過程中變得過度活化的基因之一——在一個自我維持的回路中，過量的MYCN促使生成了更多MYCN，導致MYCN更加的過剩，促進了癌性生長。

像MYCN一類的轉錄因子是通過召集某些“輔因子”蛋白，讓它們附著到特定的DNA片段上來起作用。這些輔因子像小型的啦啦隊，促進了附近的基因活化。在許多癌細胞中當MYCN擴增時，它會胡亂地完成它的工作：過多的基因活化蛋白會聚集在許多的DNA長片段上。由于能夠提高鄰近基因的活性，這些片段被稱作為“超級增強子”。

CDK7是在超級增強子裝配中利用的許多蛋白質之一。其是在當前的研究中研究人員試圖阻斷的一種蛋白。

Dana-Farber癌癥研究所的Nathanael Gray領導一些化學生物學家們，設計并定制出了一種叫做THZ1的化合物，其能夠與CDK7形成尤為強有力的聯結，使得CDK7蛋白喪失功能。當研究人員用THZ1處理實驗室的MYCN擴增神經母細胞瘤細胞樣本時，腫瘤細胞死亡，但正常細胞卻未受影響。當他們利用這一藥物來治療罹患這類神經母細胞瘤的小鼠時，腫瘤顯著縮小，沒有顯示任何的副作用。