Cell子刊：修補“破碎的心”的關鍵
日期：2014-11-10 09:05:39
最近，美國索爾克生物研究所的研究人員，通過再激活動物細胞中存在的長期休眠的分子機制，治愈了活體小鼠的受損心臟，這一發現可以幫助人類心臟疾病的新療法鋪平道路。
這一新的研究結果，發表在2014年11月6日的《Cell Stem Cell》雜志，該研究表明，盡管成年哺乳動物通常不能再生受損組織，但是它們可能保留一種潛在的能力。當索爾克研究人員阻斷四種被認為抑制這些再生器官程序的分子時，他們發現，小鼠心臟再生和愈合都有了重大的改進。
該研究結果，為對抗心臟病的新型臨床治療對策，提供了一種概念證明。根據美國疾病控制和預防中心資料顯示，在美國每年有大約60萬人死于心臟病，超過艾滋病和所有癌癥類型的組合。
本文資深作者、索爾克基因表達實驗室教授Juan Carlos Izpisua Belmonte說：“器官再生是一個有趣的現象，似乎能概括發育期間發生的過程。然而，盡管我們目前了解胚胎發生和發育是如何進行的，但是，阻止成年哺乳動物再生的作用機制，仍然不清楚。”
在我們身體每個細胞的基因組中，我們具有產生一個器官所需要的信息。Izpisua Belmonte的研究小組多年來一直致力于闡明參與胚胎發育以及再生生物體（如斑馬魚）中潛在根本愈合反應的關鍵分子。
事實上，早在2003年，Izpisua Belmonte的實驗室就首次發現了斑馬魚心臟再生之前的信號。2010年《Nature》發表的一項研究中，研究人員描述了斑馬魚中再生是如何發生的。不是干細胞侵入受損的心臟組織，而是心肌細胞本身還原到前體樣狀態（這一過程被稱為“分化”），反過來，這又允許它們在組織中增殖。
Izpisua Belmonte實驗室博士后研究人員Ignacio Sancho-Martinez說：“當你談論這些事情時，人們想到的第一件事是，你瘋了。這是一個奇怪的主意，因為我們把再生與蠑螈和魚聯系起來，而不是哺乳動物。”
大多數其他研究已經注意到新生哺乳動物的心臟，以尋求關于增殖的分子線索，但無濟于事。本文第一作者、Izpisua Belmonte實驗室博士后研究人員Aitor Aguirre說：“相反，我們認為，如果魚知道如何去做，它們一定會教給我們什么事情。”
研究小組決定把重點放在microRNA，部分是因為這些短鏈RNA控制著許多基因的表達。他們對斑馬魚心臟愈合過程中表達水平發生改變、在哺乳動物基因組中也保守的microRNA，進行了綜合篩選。
他們特別發現了四個分子——MiR-99、MiR-100、Let-7a和Let-7c，符合他們的標準。所有這些分子，在斑馬魚心臟損傷過程中都被抑制，它們也存在于大鼠、小鼠和人類中。
然而，在對培養皿中培養的哺乳動物細胞和心臟損傷活體小鼠進行的研究中，研究小組發現，這些分子的水平在成年動物中很高，并沒有隨損傷而下降。所以，該研究小組使用心臟特異性腺相關病毒，來靶定這四個microRNA中的每一個，用實驗方法抑制它們的水平。
將抑制劑注射到心臟病發作小鼠的心臟中，可觸發心肌細胞的再生，改善心臟的許多物理和功能方面，例如心壁的厚度和泵血能力。經過治療后，研究人員發現，由心臟病發作引起的疤痕，比對照組顯著降低。
在治療后三個月和六個月（在小鼠生命中，這是很長一段時間），這種改善仍然很明顯。Sancho-Martinez說：“好消息是，成功并不局限于短期，這在心臟再生生物學中是很常見的。”
新的研究只集中在初始篩選中出現的70個microRNA候選者中的少數幾個。Sancho-Martinez說，這些其他分子，將可能在心臟細胞增殖、愈合傷疤和促進新血管形成過程中，發揮作用，這些過程對于心臟的修復至關重要。數據是可供使用的，因此其他研究團隊可以專注于他們感興趣的分子。
Izpisua Belmonte小組下一步是轉向更大的動物，以探討是否“再生重編程”能夠在更大的心臟中發揮作用，以及治療后的延長期。而且，盡管在治療后2周，病毒包裝從動物身體消失，科學家們仍在試圖研究一種新方法，來傳遞抑制劑，以完全避免病毒的必要性。
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