JBC：導(dǎo)致肥胖的信號通路
日期：2014-11-07 08:53:54
當(dāng)科學(xué)家們調(diào)查“為什么有些人容易肥胖，而有些人瘦”的分子基礎(chǔ)時，他們發(fā)現(xiàn)，保持體重，要比“攝入卡路里，消耗卡路里“這句古諺語復(fù)雜得多。
目前，由賓夕法尼亞大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院Kendra K. Bence帶領(lǐng)的一個研究小組，發(fā)現(xiàn)了已知體重調(diào)節(jié)因子之間的關(guān)系，為肥胖和代謝性疾病指出了可能的治療方法。
他們的工作也提出了有趣的線索，表明這些相同的分子通路可能在學(xué)習(xí)、甚至在某些形式的腦癌中，發(fā)揮作用。
相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近的《Journal of Biological Chemistry》雜志，賓夕法尼亞大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院動物生物學(xué)系的副教授Bence，是本文的資深作者。她的合作者包括第一作者、神經(jīng)科學(xué)博士生Ceren Ozek和賓夕法尼亞大學(xué)藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院心理學(xué)系Harvey J. Grill教授。賓夕法尼亞大學(xué)研究人員與南加州大學(xué)的Scott E. Kanoski、印第安納大學(xué)的Zhong-Yin Zhang共同合作。
Bence及其同事之前的研究顯示，酶類蛋白質(zhì)——酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）在對體重的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用。他們表明，PTP1B可抵制激素瘦素的作用，這種激素是由脂肪細胞產(chǎn)生并抑制食欲。當(dāng)小鼠被處理缺乏PTP1B時，即使它們可以獲得無限的高脂肪飲食，它們?nèi)匀缓苁荨?/span>
然而，其他的研究表明，缺乏瘦素和PTP1B的小鼠，比僅缺乏瘦素的小鼠更瘦。
Bence說：“這讓我們感到困擾，因為很明顯，這個磷酸酶還有其他靶點，不僅僅是瘦素信號。”
這引發(fā)了對于這些理論性靶點的搜尋。研究小組知道，PTP1B與識別特定氨基酸序列有密切關(guān)系。用這個序列尋找其他蛋白質(zhì)，他們找到了原肌球蛋白受體激酶B（TrkB）——大腦中結(jié)合腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的一個受體。
Bence說：“這很有趣，因為BDNF基因突變，已被接二連三的研究發(fā)現(xiàn)與人類身體質(zhì)量指數(shù)密切相關(guān)。”
為了弄清是否PTP1B確實作用于TrkB，研究人員首先在培養(yǎng)的神經(jīng)元細胞中進行了一系列實驗。他們發(fā)現(xiàn)，增強PTP1B的表達可抑制BDNF和TrkB活性。相反，抑制PTP1B的活性，可增強BDNF-TrkB信號通路的活性。研究人員還利用生化試驗，來證實PTP1B與TrkB相互作用。
轉(zhuǎn)到小鼠，Bence、Grill及同事用一劑量的BDNF飼養(yǎng)動物，使其大腦中缺乏PTP1B，在小鼠中，這個舉動可降低食欲。缺乏PTP1B并沒有改變這個事實。但是這些小鼠與正常小鼠的一個重要區(qū)別是：它們的核心溫度。在接受一劑量的BDNF后，這些轉(zhuǎn)基因小鼠比正常小鼠有更高的核心溫度，這種效果與能量消耗增加——卡路里消耗——有關(guān)，從而引起體重減輕。
Bence說：“這是第一次有人在活體內(nèi)將PTP1B與BDNF和TrkB聯(lián)系起來。而且我們有趣地看到，對體重調(diào)節(jié)的效果，似乎是通過影響核心溫度，而不是食物消耗。”
最后，因為BDNF已知可支持腦細胞的生長和存活，研究小組檢測了PTP1B是否對這個功能有影響。抑制培養(yǎng)神經(jīng)母細胞中的PTP1B，可增加神經(jīng)突（neurites）的生長，神經(jīng)突是大腦成熟和發(fā)育的一個潛在指標。
Bence說：“這為我們的調(diào)查研究，開啟了非常有趣的新途徑。因為Trk受體在神經(jīng)發(fā)育過程中是非常重要的，特別是出生之前和之后。有可能是，在大腦發(fā)育的關(guān)鍵時期，PTP1B和BDNF在大腦調(diào)節(jié)體重的能力編程中發(fā)揮作用。”
更重要的是，因為BDNF已知在腦功能中發(fā)揮更廣泛的作用，這些結(jié)果表明，PTP1B也可能影響的不單單是肥胖和代謝。例如，Trk受體，在神經(jīng)母細胞瘤（通常會影響孩子的一種神經(jīng)細胞癌）中是過多的。
她說：“對我來說，最令人興奮的事情是，‘PTP1B對所有Trk受體的調(diào)控作用’這一新的研究領(lǐng)域。”這個領(lǐng)域，可能包括對受體在神經(jīng)發(fā)生、學(xué)習(xí)和記憶、甚至神經(jīng)母細胞瘤中的作用進行調(diào)查。
