Science：長(zhǎng)期被忽視的病毒感染機(jī)制

日期：2014-10-24 08:45:03

病毒感染的過(guò)程總是相似的，它們先入侵宿主細(xì)胞，然后利用宿主的DNA復(fù)制和蛋白生產(chǎn)機(jī)器進(jìn)行增殖。

與其它RNA病毒一樣，流感病毒在釋放自己的基因組之前，需要克服一個(gè)重要的障礙——病毒衣殼。衣殼能在病毒傳播過(guò)程中維持它的穩(wěn)定性，還能保護(hù)病毒基因組不被降解。

迄今為止，人們還完全不清楚病毒衣殼是如何裂開(kāi)的。ETH Zurich、Friedrich Miescher生物醫(yī)學(xué)研究所和Szeged生物研究中心的研究團(tuán)隊(duì)在本周的Science雜志上發(fā)表文章，首次闡明了衣殼破裂這一關(guān)鍵過(guò)程。

研究人員發(fā)現(xiàn)，甲型流感病毒的衣殼上攜帶有蛋白廢物（aggresome）標(biāo)簽，即非錨定泛素。這種標(biāo)簽?zāi)芗せ罱M蛋白去乙酰化酶（HDAC6），HDAC6結(jié)合在細(xì)胞支架的馬達(dá)蛋白上，它與泛素結(jié)合后會(huì)拆散“垃圾塊”，以便細(xì)胞降解和清除垃圾。

病毒衣殼被這樣的機(jī)械力撕開(kāi)，釋放內(nèi)部的遺傳物質(zhì)。然后，病毒RNA在轉(zhuǎn)運(yùn)因子的幫助下，穿過(guò)細(xì)胞核上的孔洞。病毒基因組進(jìn)入細(xì)胞核之后開(kāi)始復(fù)制，并利用細(xì)胞生產(chǎn)新的病毒蛋白。

這一發(fā)現(xiàn)令研究者們大為驚訝。細(xì)胞的廢物處理系統(tǒng)是非常必要的，如果垃圾蛋白處理不夠快，它們就會(huì)聚集起來(lái)。細(xì)胞必須先將結(jié)塊的蛋白拆成小塊才能降解。這是人們首次發(fā)現(xiàn)，流感病毒能利用這一機(jī)制。

病毒衣殼破裂所需的時(shí)間也令人感到意外，這一過(guò)程大約會(huì)持續(xù)二、三十分鐘，而整個(gè)感染（從病毒結(jié)合細(xì)胞表面到RNA進(jìn)入細(xì)胞核）過(guò)程是兩小時(shí)。“這是一個(gè)漸進(jìn)的復(fù)雜過(guò)程，”參與這項(xiàng)研究的Yohei Yamauchi說(shuō)。

為了驗(yàn)證自己的發(fā)現(xiàn)，研究人員構(gòu)建了相應(yīng)的小鼠模型。研究顯示，流感病毒感染HDAC6缺陷型小鼠的能力明顯弱于野生型小鼠，而且病毒無(wú)法與廢物處理系統(tǒng)掛鉤。

Ari Helenius教授領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)研究，開(kāi)辟了一個(gè)全新的領(lǐng)域。此前，人們基本沒(méi)有關(guān)注過(guò)動(dòng)物病毒如何打開(kāi)衣殼，而這又是感染過(guò)程中最重要的階段之一。“我們忽視了拆開(kāi)衣殼的復(fù)雜性，”Helenius說(shuō)。

已知的HDAC6抑制劑主要靶標(biāo)兩個(gè)活性區(qū)域。然而，阻斷酶活性并不能阻止HDAC6結(jié)合泛素。“我們需要找到能夠阻止HDAC6與泛素結(jié)合的物質(zhì)，”Yamauchi說(shuō)。研究者們已經(jīng)從HDAC6結(jié)構(gòu)中獲得了啟示，正在計(jì)劃后續(xù)的實(shí)驗(yàn)。